• 临床常用抗骨质疏松药物 不要轻易放弃。学习成长的路上,我们长路漫漫,只因学无止境。


    临床常用的抗骨质疏松药物种类很多,各有不同的特点。本文简述各类抗骨质疏松药物的作用机制、作用特点和不良反应。?

    关键词骨质疏松症激素替代疗法选择性雌激素受体调节剂双膦酸盐类药物降钙素甲状旁腺激素维生素D?

    中图分类号R977文献标识码A文章编号1006-1533(2013)09-0006-04?

    Commonlyusedanti-osteoporosisdrugsinclinic?

    TanWen1,WuXi2?

    (1.DepartmentofEndocrinology,HuadongHospital,FudanUniversity,Shanghai200040,China;?

    2.DepartmentofEndocrinology,HuashanHospital,FudanUniversity,Shanghai200040,China)?

    ABSTRACTThereareavarietyofcommonlyusedanti-osteoporosisdrugsinclinic,whichhavedifferentcharacteristics.Thispaperreviewstheirmechanismsofactions,characteristicsofrolesandadversereactions.?

    KEYWORDSosteoporosis;hormonereplacementtherapy;selectiveestrogenreceptormodulators;bisphosphonates;calcitonin;parathyroidhormone;vitaminD?

    骨质疏松症是以低骨量及骨组织微结构退变为特征的一种全身性骨骼疾病,伴有骨脆性增加,易发生骨折。骨质疏松症可分为原发性和继发性两类。原发性骨质疏松症占骨质疏松症的90%,可进一步分为I型和II型两种亚型,其中I型又称绝经后骨质疏松症,II型为老年性骨质疏松症。继发性骨质疏松症可继发于其他疾病或由药物引起。骨的强度和完整性取决于来自造血组织的破骨细胞对骨的吸收及来自骨髓基质的成骨细胞对骨的重建之间的平衡。随着年龄老化或由于疾病原因,骨吸收超过骨形成,出现骨量丢失。骨质疏松症治疗药物中大部分是骨吸收抑制剂,通过减少破骨细胞的生成(如雌激素)或减少破骨细胞的活性(如双膦酸盐类药物)来抑制骨的吸收,防止骨量过多丢失。?

    1激素替代疗法(hormonereplacementtherapy,HRT)?

    HRT适用于预防绝经后骨质疏松症。HRT的应用至今已有70多年历史,公认雌激素对骨具有保护作用。?

    以往研究主针对绝经早期妇女,以骨密度为治疗有效性的观察终点。雌激素能抑制骨吸收、减少骨量丢失、增加脊柱骨密度2%~4%,对骨质疏松症有预防作用。但是,对雌激素预防骨折的作用以及雌激素、孕激素对其他许多组织,包括乳腺、子宫、心血管的影响和较少发生的严重深静脉血栓等不良反应,临床上一直存在担忧1。?

    为了评估绝经后妇女使用HRT的利弊,美国国家卫生研究所开展了一项名为“妇女健康倡议(Women’sHealthInitiative,WHI)”的研究。40多个临床中心的16608例年龄50~79岁的健康绝经后妇女(子宫完好)被随机分成两组,分别服用结合雌激素每日0.625mg联合醋酸甲羟孕酮每日2.5mg或安慰剂。研究自1993年开始,计划于2005年结束,为期8.5年。随访至2002年7月(即5.2年)时发现,虽然HRT组患者的髋部和椎体骨折危险性降低1/3、结肠癌发生率降低37%,但乳腺癌的发生率却增加了26%且冠心病、脑卒中和肺栓塞危险均有增加2,总体上弊大于利,研究被前终止。?

    不过,WHI研究同时出,上述结果不一定适用于较低剂量的或其他口服雌激素或经皮吸收的雌激素(经皮吸收更接近于内源性性激素的生理及代谢特征)等,且研究不能分辨是雌激素还是孕激素对乳腺癌及动脉硬化性疾病产生了上述影响3。?

    目前认为应用HRT严格选择患者并加强随访,以减少危险性。例如,对无雌激素和孕激素禁忌的绝经后妇女、有更年期症状或有阴道萎缩者以及骨量低、有骨质疏松症高危因素者,建议短期使用HRT,待症状消失后再换用其他药物。?

    2选择性雌激素受体调节剂(selectiveestrogenreceptormodulator,SERM)?

    SERM是一类人工合成的非激素药物,可与雌激素受体结合、选择性地作用于不同组织的雌激素受体,在不同的靶组织中分别产生类雌激素或抗雌激素作用4。雷洛昔芬是第一个被批准用于预防和治疗绝经后骨质疏松症的SERM,对骨、脂肪代谢和脑组织具有雌激素激活作用,对乳腺和子宫则具有雌激素拮抗作用。?

    “雷洛昔芬多重预后评价(MultipleOutcomesofRaloxifeneEvaluation,MORE)”研究的对象是绝经后骨质疏松症妇女,是一项大规模、多中心、双盲、安慰剂对照研究,有25个国家180个中心的7705例妇女参与,为期3年。受试者随机服用雷洛昔芬(每日60或120mg)或安慰剂。MORE研究显示,虽然股骨颈和椎体骨密度高仅2.1%~2.7%,但腰椎骨折的危险性却降低30%~50%5。不过,非椎体骨折的危险性没有明显降低。与HRT相比,雷洛昔芬治疗不增加子宫内膜的厚度、不引起阴道出血并可显著降低浸润性乳腺癌的危险性(72%);对血脂代谢也有良好的作用,可降低低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯的水平6且不引起C反应蛋白水平的升高。常见的不良反应是潮热和腿部痉挛痛,但一般不严重,很少导致停药;罕见的严重不良反应是深静脉血栓栓塞。

    3双膦酸盐类药物?

    双膦酸盐类药物是有效的骨吸收抑制剂,能减少各种原因引起的骨吸收,故被用于预防和治疗原发性骨质疏松症、制动引起的骨质疏松、骨肿瘤、成骨不全、骨纤维发育不良和炎性骨病等,还可用于治疗糖皮质激素、甲状腺素及肝素等引起的继发性骨质疏松。此外,双膦酸盐类药物还是恶性肿瘤及Paget病引起的高钙血症的一线治疗药物。?

    双膦酸盐类药物主通过以下途径抑制破骨细胞介导的骨吸收7①抑制破骨细胞前体的分化和募集、抑制破骨细胞的形成;②破骨细胞吞噬双膦酸盐类药物,导致破骨细胞凋亡;③附着于骨表面、影响破骨细胞的活性;④干扰破骨细胞从基质接受骨吸收信号;⑤通过成骨细胞介导降低破骨细胞的活性。不同的双膦酸盐类药物因结构不同,抑制骨吸收和影响骨矿化的能力也可能有显著差异。?

    阿仑膦酸钠是一种应用广泛的骨质疏松症治疗药物并能预防绝经后骨质丢失。①“阿仑膦酸钠国际试验(FosamaxInternationalTrial,FOSIT)”是一项在34个国家、153个中心的1908例绝经后妇女中进行的为期1年的临床研究,受试者被随机分成阿仑膦酸钠组及安慰剂组。结果显示,治疗组的骨密度显著增加,腰椎、股骨颈、股骨粗隆和全髋部分别增加4.9%、2.4%、3.6%和3.0%;治疗组的非椎体骨折危险性降低40%,骨转换率明显下降8。②“骨折干预试验(FractureIntereventionTrial,FIT)”中的6459例绝经后妇女根据是否存在椎体骨折史分为椎体骨折组(2027例)和非椎体骨折组(4432例),然后随机服用阿仑膦酸钠(前2年每日5mg、后3年每日10mg)或安慰剂治疗5年。结果显示,椎体骨折组和非椎体骨折组的椎体骨折发生率分别降低47%和55%,髋部和腕部骨折发生率分别减少51%和48%9。阿仑膦酸钠能在增加骨量的同时保持新形成骨骼的质量,从而降低骨折危险性。③Hosking等10研究了阿仑膦酸钠对绝经早期妇女骨量丢失的预防作用,结果表明阿仑膦酸钠每日5mg治疗2年可使椎体、髋部和全身骨密度较安慰剂组显著增加,示阿仑膦酸钠可以有效预防绝经后妇女的骨量丢失。④一项为期2年的随万博在线娱乐,新万博娱乐网站,新万博体育官网机、双盲、安慰剂对照研究显示,241例男性原发性骨质疏松症患者使用阿仑膦酸钠(每日10mg)治疗后的骨密度较安慰剂组显著增加,腰椎、股骨颈和髋部骨密度分别增加了7.1%、2.5%和3.1%11。此外,阿仑膦酸钠组的新发椎体骨折发生率明显低于安慰剂组。阿仑膦酸钠对男性骨质疏松症的疗效与对绝经后骨质疏松症的疗效接近。?

    利塞膦酸钠是一种较新的双膦酸盐类药物。一项研究将1226例有椎体骨折史的骨质疏松症患者分为治疗组(口服利塞膦酸钠每日2.5或5mg)及安慰剂组,治疗3年后发现,治疗组的新发椎体骨折危险性下降40%、新发非椎体骨折危险性下降33%12。另一项研究将2458例骨质疏松症患者分成治疗组(口服利塞膦酸钠每日2.5或5mg)及安慰剂组,随访3年后发现,利塞膦酸钠每日5mg剂量组的椎体骨折和非椎体骨折发生率分别下降41%和39%13。?

    双膦酸盐类药物的不良反应主是胃肠道反应,如恶心、呕吐、腹痛和腹泻等。双膦酸盐类药物对食管炎、食管溃疡、糜烂或吞咽困难等患者禁用。阿仑膦酸钠已有每片70mg、每周仅需口服1片的制剂,研究证实其疗效与每日口服10mg的制剂相近,且胃肠道不良反应较少,依从性良好。?

    4降钙素?

    降钙素可直接与破骨细胞上的受体结合、由此快速抑制破骨细胞的活性而产生骨吸收抑制作用14,能防止骨小梁断裂和穿孔、增加高转换型骨质疏松症患者的骨量、抑制低转换型骨质疏松症患者的骨量减少并维持骨量。但低转换型骨质疏松症患者长期使用降钙素后会出现新骨减少、陈旧骨相对增加现象,使骨质变差;对高转换型骨质疏松症患者,使用降钙素治疗2~3年后骨量增加达到顶峰,此后继续使用降钙素同样也存在骨质变差的危险。因此,对高转换型骨质疏松症患者可间歇性地给予降钙素治疗;而对正常或低转换型骨质疏松症患者,在使用降钙素治疗的同时应考虑联合使用骨形成促进剂。?

    降钙素可用作高转换型骨质疏松症患者腰背痛(特别是椎体骨折后)的首选治疗药物。降钙素能作用于中枢神经系统中的特异性受体、升高β-内啡肽水平15,还能阻止万博在线娱乐,新万博娱乐网站,新万博体育官网钙离子进入神经细胞、抑制疼痛介质前列腺素的合成。但长期使用降钙素后会导致降钙素受体减少,治疗时须予注意。?

    “预防骨质疏松性骨折再发(PreventRecurrenceofOsteoporoticFractures,PROOF)”研究入选了1226例患者,使用鲑降钙素鼻喷剂每日200IU治疗5年。结果显示,椎体骨折发生率下降36%,对非椎体骨折发生率则无影响16。?

    虽然所有骨吸收抑制剂都经破骨细胞产生作用,但它们在适用范围(预防、治疗或两者兼有)、给药方式、减少骨折的部位、对骨以外的作用和不良反应等方面存在一定的差异。临床上应对不同患者选择不同的骨吸收抑制剂进行个体化治疗。?

    5甲状旁腺激素(parathyroidhormone,PTH)?

    多项临床前研究显示,间歇性使用低剂量PTH能增加卵巢切除大鼠和猴的椎体和皮质骨的骨量及机械强度17。研究表明,PTH能通过诱导骨内衬细胞转化为成骨细胞而增加成骨细胞的数量及活性,还可阻止成骨细胞凋亡18。PTH是骨形成促进剂,用于防治原发性骨质疏松症。在一项在17个国家的99个研究中心进行的随机、双盲、对照临床研究中,1637例既往有椎体骨折史的绝经后妇女(平均年龄70岁)分别接受特立帕肽每日皮下注射20或40μg、或安慰剂治疗,平均随访21个月。结果显示,与安慰剂组相比,特立帕肽20和40μg治疗组的腰椎骨密度分别增加9%和13%、股骨颈骨密度分别增加3%和6%、全身骨密度分别增加2%和4%,椎体骨折危险性均降低65%、非椎体骨折危险性均降低53%19。骨活组织检查还显示,特立帕肽治疗组的皮质骨厚度明显增加、网状骨结构改善,骨量得到恢复20。特立帕肽40μg组的骨密度较20μg组明显增加,但在降低骨折危险性方面的作用相似。治疗期间未见发生高钙血症,不良反应(间断性恶心和头痛)较小,依从性好。

    6维生素D及其衍生物?

    原发性骨质疏松症(包括绝经后和老年性骨质疏松症)患者都存在维生素D的生成和代谢障碍、致使活性维生素D水平降低的现万博在线娱乐,新万博娱乐网站,新万博体育官网象21。近期体外实验发现,维生素D有促进成骨细胞前体分化及成熟、促使成骨细胞产生骨钙蛋白、增强碱性磷酸酶活性、促进胶原生成和增加胰岛素样生长因子等作用22。Tilyard等23对622例曾有≥1处椎体压缩性骨折妇女进行了一项为期3年的多中心研究,比较了骨化三醇(治疗组,314例,骨化三醇每日2次、每次0.25μg)和钙剂(对照组,308例,钙每日1.0g)治疗的作用。结果显示,治疗组患者的新发椎体和肢体骨折率显著降低。目前,欧美对此类药物防治骨质疏松症的有效性和安全性尚存在争议。亚洲人钙摄入量较低、维生素D受体基因型分布又与西方白人有显著差异(亚洲人BB基因型少),活性维生素D对骨质疏松症防治可能有重意义。?

    近年来,随着对成骨细胞和破骨细胞生物学的更深入了解,骨质疏松症治疗药物的研究与开发有了很大进展,一些新型药物已用于预防和治疗原发性和继发性骨质疏松症。联合应用骨吸收抑制剂和骨形成促进剂值得进一步探索。?

    参考文献?

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    (收稿日期2013-04-01)




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